Zu Beginn des 20. Jahrhunderts stiessen die räumlichen Erweiterungen des Bürgerspitals endgültig an ihre Grenzen. Grundlegende und das Problem an seiner Wurzel anpackende Lösungen waren gefragt.

Die beiden Oberärzte Prof. de Quervain und Prof. Stähelin forderten daher im Jahre 1917 in der Druckschrift «Spital und Klinikenprobleme Basel» den Neubau des Bürgerspitals auf dem Areal der Milchsuppe. Das Projekt mit insgesamt 1200 Krankenbetten scheiterte jedoch an den zu hohen Kosten. Ein weiters Projekt aus den 1920er Jahren, das die Ausgliederung des Pfrundhauses aus dem Spital und als neuen Standort das Milchsuppenareal vorsah, hatte ebenfalls keine Chance. 

Eine Lösung des Spitalproblems musste jedoch dringend gefunden werden. Daher beauftragte man im November 1935 eine vierköpfige Baukommission damit, ein neues Projekt auszuarbeiten. Die Verlegung des Spitals an einen neuen Standort wurde aus Kostengründen ziemlich schnell fallen gelassen. Bezüglich des Projekts «Neubau» sah die Sache jedoch anders aus, wie aus einem Brief des Spitaldirektors G. Moser vom 10. Dezember 1937 klar ersichtlich wird:

«Eine Modernisierung unserer Anstalt ist nur durch einen Neubau möglich. [...] Die ungenügenden Verhältnisse für unsere Patienten sind bekannt (Abtritte, Bäder, keine Tagräume). Welchen Eindruck müsste es nun auf die Bevölkerung machen, wenn der gleiche Staat, der die Mustermesse baute, der das Hörnli erstellte, der für Kunstmuseum, für Polizeikaserne, für Kantonalbank, für Universität und Schulhäuser, für Oe.K.K.Gebäude keine Kosten scheut, nun ausgerechnet bei den Spitalbauten sich zu keiner anständigen und definitiven Lösung entschliessen könnte?»

Erfolgreicher Baubeginn mit skandalösem Abschluss
Das von den Architekten ausgearbeitete und im Mai 1937 präsentierte Neubauprojekt sah schliesslich eine Bauphase in vier Etappen vor, die nicht länger als fünf Jahre dauern sollte. Die ersten beiden Bauetappen «Bettenhaus 1» sowie «Infektionskrankenhaus» verliefen noch nach Plan. Die Rohbauten wurden zwischen 1939 und 1944 erstellt und das Bettenhaus konnte 1945, kurz nach Ende des Zweiten Weltkrieges, feierlich eingeweiht werden.

Zudem wurde das Projekt «Bürgerspital-Neubau» in ganz Europa anerkennend gelobt, vor allem auch deshalb, weil das Projekt trotz des Kriegs in Europa erfolgreich realisiert werden konnte. In einem Punkt, nämlich in finanzieller Hinsicht, hatte man die angestrebten Ziele jedoch nicht erreicht. Am Ende betrugen die Kosten nicht 22,5 Millionen sondern 34,3 Millionen Franken. Ab 1946 kam die Verwirklichung des Projekts jedoch nur noch schleppend voran und endete schliesslich im «Basler Bürgerspitalskandal»

Kantonsspital
Noch vor dem Abschluss der Bauphase III wurden im Jahre 1973 die Akutkliniken des heutigen Bürgerspitals aus dem Bürgerspital ausgegliedert und unter dem Namen Kantonsspital direkt dem Kanton unterstellt. Der Name «Bürgerspital Basel» blieb dennoch bestehen. Jedoch wurde der Auftrag neu definiert: Zu den Kernaufgaben des Bürgerspitals gehörten von nun an alle nicht zur Akutmedizin gehörenden sozial-medizinischen Bereiche. In diese Zeit fällt auch die Integration folgender Spezialkliniken: die Neurologische Universitätsklinik mit Poliklinik, medizinische Universitätspoliklinik, Institut für Pathologie (1973), das Frauenspital (1974), die Augenklinik (Universitätsaugenklinik UAK) administrativ dem Kantonspital unterstellt (1997).

Das Kantonsspital wird zum Universitätsspital
Ab Juli 2004 sprach man fortan nur noch vom Universitätsspital Basel. Zu dieser Namensänderung nimmt die Spitaldirektorin in der Einleitung des Jahresberichts 2004, wie folgt Stellung:  

«Der Namenswechsel drückt aus, dass unsere Institution längst auf international anerkanntem universitärem Niveau tätig sowie ein regionales medizinisches Zentrum ist. Er war denn auch logische, beinahe zwingende Folge eines langen Prozesses, war doch die Identität unseres Spitals von jeher universitär. Die Zeit war reif, durch den neuen Namen die Bedeutung, den Stellenwert und das Renommee nach aussen, aber auch gegenüber unseren eigenen Mitarbeitern zu betonen.»